1 合成

Tigliane二萜类化合物一直被视为在许多不同的药物领域应用，包括免疫调节，防病毒和抗癌应用前景的线索。在这个类天然产物的最进展的化合物是佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯，这是目前在2期临床试验用于治疗急性髓性白血病。它们的结构的细微扰动可以对他们的生物外形起显着效果，或许作为不同蛋白激酶C亚型选择性。这样，佛波醇酯和相关的萜烯已经成为天然产品研究的一个焦点。众多Eudesmane家族成员先前已经以简洁的方式用于复杂的萜烯的化学合成，遵循生物合成的基本逻辑的策略访问。这种策略随后被成功地应用于Germacrenes，复杂Taxanes和Ingenanes，特别是，在两相合成（-）-ingenol是从仅14个步骤（+）-3-蒈和使获得多种类似物，由于Ingenanes和Tiglianes在自然界中是密切相关的，他们推测中间体5是可批量供货的物质，可作为一个理想的起点，一个短路线。本计划的执行取决于一个简单的解决方案结合了C12和C13上的氧原子的挑战的发明上，安装原子的困难在有机化学领域众所周知的。到目前为止，只有两个正式报道用了40～52步。在这些研究中，α-氧化烯酮是从酮制备环丙烷随后通过六步达成在C13氧化。他们的研究中，最终在两相，19步的合成，用一个简洁的方式解决了这些问题。

从中间体5开始进行合成，和先前描述一样使用大量提供原料。在C4的氧安装使用一个Mukaiyama氢化和原地甲硅烷基安装以70%的产率来合成7。在这个时候，他们想要安装C12氧原子，这需要一个亚甲基位置的选择性氧化烯酮的存在，六个叔C—H键和其他两个竞争的亚甲基。选择用于此转化的合适的氧化剂，他们分析使用NMR的结构计算和通过反应性推理。因此，他们预测在C12的C—H键在下列考虑的基础上，最具有反应性：①C6，C7，C8和C11的位置的空间位阻将降低它们的氧化的速率；②第三环丙烷C—H键（C13/14）的更高的S-性使得他们很难氧化；③剩余的碳中心的C-NMR表明，C12是最“亲核”；④从该环丙烷系统π电子更有利于C12 C—H键的氧化超共轭；⑤在小范围内，应变释放可能会加速这种氧化。因此，他们选择小的、有反应性的电氧化甲基（三氟甲基）二环氧乙烷（TFDO），也由于它在其他亚甲基氧化的成功。正如预测的那样，TFDO很好的实现C12 C-H氧化，并提供中间环丙基醇中间体8（非对应体），它可以被分离并充分的在100g规模上反应。然而在实践中，它是直接与MgI2/ZnI2同一烧瓶处理以引发脱水开环到二烯9与未反应烯酮7。他们没有观察到预期的叔碘化物产物，大概是由于快速消除，所以形成二烯系统。7和9的混合物直接进行另一个Mukaiyama氢化从7连同62%回收7得到34%的叔醇10。三苯膦这种类型的加成反应以前未曾报道提供的，并且这个发现至关重要，以防止反应性中间体过氧化物加合物产生不需要的副产品。

图1 通过类似Ingenanes和Tiglianes的两相法来使简洁的方法来合成佛波醇结构

随着环丙烷破裂，下一个步骤是与环丙烷的重合安装和C12/13的氧化。这反应没有先例，需要迅速反应并以可称量的方式来实现。为此，在12/13烯烃的化学选择性氧化二酮11发生，并在使用钌/NaBrO3接近定量产率。改革修饰的二甲基环丙烷和形成正确的氧化态，二酮的两电子还原到烯二醇将需要发生分子内环化。而在受阻的叔醇上实施乙酰化是徒劳的，而甲磺酰化导致快速消除（与推定的碘化物在8→9中间体），用三氟乙酸酐处理顺利引导至中间三氟乙酸盐。该酯可以在同一烧瓶用Zn提供中间体（12）进行处理，其结构确认用X射线晶体学的助剂。虽然所希望的还原发生了，但它是伴随着C13和所述三氟代酯的羰基之间的一个额外的C—C键的形成。他们推断，这种产物源自高反应性烯二醇中间体，可能在平衡化的条件下进行再生。支持这一假设的是经验观察的11至12转换最初导致12的大约1∶1混合物与异构体暂定为非对应体醛加合物。他们评估了各种成套的条件，希望重新引入烯二醇，并希望伴随不可逆环丙烷的形成。然而，12通过相催化Sc（OTF）3在DMF中不是到环丁酮13。虽然是不希望的，但也是这是令人鼓舞的，因为13必须毕竟从期望的羟基-环丙烷已经由1，2-移位。事实上，从环戊醇到环丁酮的合成是有先例的。为了避免这个不希望的途径，中间体12转化通过用的乙酸酐简单处理，接着通过暴露于三乙胺和温和加热到60℃以形成15。11至15的转换可以在单个烧瓶以克规模进行，这个成功由于在原位形成中间体A（R=AC），从而防止环丙烷1，2-移位。

文章来源：《心电图杂志(电子版)》 网址: http://www.xdtzzzz.cn/qikandaodu/2020/0825/466.html